06-04-2023
Retinoidy: rola receptorów jądrowych w terapii trądziku
-
Retinoidy
Retinoidy to rodzina związków pochodzących z witaminy A lub posiadająca strukturalne i/lub funkcjonalne podobieństwa do witaminy A. Jej metabolitami są m.in. retinol, retinaldehyd i kwas retinowy.
W zależności od struktury molekularnej i selektywności receptora, retinoidy są podzielone na cztery generacje:
-
Pierwszą generacją retinoidów był kwas all-trans retinowy, znany również jako tretynoina. Pojawiły się jednak w tej grupie nowe opcje, charakteryzujące się większą skutecznością, lepszą tolerancją i stabilnością. Jest to retinol, retinal i izotretynoina;
-
Wprowadzenie kolejnych retinoidów - zwanych drugiej generacji, takich jak etretynat i acytretyna, nastąpiło poprzez zastąpienie pierścienia β-jononowego w kwasie all-trans-retinowym strukturą aromatyczną;
-
Wraz z odkryciem receptorów kwasu retinowego opracowano trzecią generację retinoidów receptorowo-specyficznych, takich jak adapalen i tazaroten;
-
Czwarta generacja retinoidów, związana przede wszystkim z trifarotenem.
Retinoidy drugiej, trzeciej i czwartej generacji znane są również jako syntetyczne retinoidy, ponieważ nie mają podobieństw strukturalnych do all-trans- retinolu lub kwasu retinowego. Mimo tego nadal są uważane za retinoidy ze względu na ich zdolność do aktywacji receptorów i pośrednictwa efektów retinoidowych.
Wpływ retinoidów na proliferację keratynocytów jest szczególnie istotny w terapii trądziku, ponieważ zwiększona ich produkcja prowadzi do powstawania zaskórników i grudek. Retinoidy hamują proliferację keratynocytów poprzez aktywację receptorów RAR i RXR, co prowadzi do zwiększenia różnicowania się komórek i zmniejszenia produkcji keratynocytów. Retinoidy wpływają również na produkcję sebum, która jest jednym z czynników wpływających na powstawanie trądziku. Retinoidy hamują produkcję sebum poprzez wpływ na szlaki sygnałowe związane z ich produkcją przez komórki łojowe. Zmniejszenie produkcji sebum zmniejsza ryzyko powstawania zaskórników i grudek trądzikowych.
Ostatnim ważnym aspektem wpływu retinoidów na trądzik jest ich wpływ na stan zapalny w skórze. Trądzik często jest wynikiem stanu zapalnego, który jest wywołany przez bakterie z rodzaju Cutibacterium acnes. Retinoidy zmniejszają stan zapalny poprzez hamowanie produkcji cytokin prozapalnych i zwiększają produkcję cytokin przeciwzapalnych.
Rola receptorów jądrowych dla retinoidów w terapii trądziku
Retinoidy oddziałują z receptorami jądrowymi dla retinoidów, tj. receptorami kwasu retinowego (RAR) i receptorami retinoidu X (RXR). Każdy z receptorów ma trzy izotypy (α, β i γ). Różne retinoidy mają różne właściwości wiązania się z tymi receptorami. Przykładowo tretinoina łączy się z heterodimerami RAR-γ i RXR-α, natomiast nowsze retinoidy - adapalen i tazaroten są selektywnymi agonistami RARβ i RARγ. Retinoidy wywołują normalizację nieprawidłowego różnicowania mieszków włosowych, co prowadzi do rozluźnienia mikrokomedonów. Umożliwiają w ten sposób dostęp łoju na powierzchnię skóry, zapobiegając niedrożności jednostek mieszka włosowego.
Szlaki sygnałowe w trądziku - rola retinodiów
-
Hamują aktywację szlaku sygnałowego PI3K/Akt/mTOR , który jest zaangażowany w syntezę lipidów w gruczole łojowym i tworzenie trądziku.
-
Pobudzają aktywność szlaku sygnałowego AMPK/mTOR, co prowadzi do hamowania syntezy lipidów i zmniejszenia produkcji sebum.
-
Redukują aktywację szlaku sygnałowego NF-κB, który bierze udział w procesach zapalnych i tworzeniu trądziku.
-
Wpływają na szlak sygnałowy MAPK/ERK, który jest zaangażowany w proliferację komórek i produkcję cytokin.
-
Hamują ekspresję szlaku sygnałowego Toll-like (TLR2/TLR4). Ten szlak sygnałowy jest częściowo aktywowany przez bakterie Cutibacterium acnes. Retinoidy hamują ekspresję TLR2/TLR4, co pozwala na redukcję stanu zapalnego w skórze dotkniętej trądzikiem.
W przypadku trądziku, retinoidy działają na wiele czynników związanych z jego patogenezą. Przede wszystkim regulują nadmierną keratynizację - proces w którym komórki skóry gromadzą się w mieszkach włosowych. Ponadto, hamują nadprodukcję sebum, a także mają działanie antykomedogenne. Retinoidy zmniejszają stan zapalny skóry oraz działają bakteriobójczo na bakterie Cutibacterium acne, które również odgrywają ważną rolę w patogenezie tej choroby. Skuteczność retinoidów wynika z ich zdolności do oddziaływania z receptorami retinoidowymi wewnątrz jądra komórkowego. Retinoidami nazywamy więc każdą cząsteczkę, która łączy się z receptorami kwasu retinowego i aktywuje je. Prowadzi to, do uruchomienia sekwencji DNA reagujących na kwas retinowy i w efekcie do specyficznych reakcji skóry.
Bibliografia :
1. Teng Y, Fan Y, Ma J, Lu W, Liu N, Chen Y, Pan W, Tao X. The PI3K/Akt Pathway: Emerging Roles in Skin Homeostasis and a Group of Non-Malignant Skin Disorders. Cells. 2021 May 17;10(5):1219. doi: 10.3390/cells10051219.
2. Zasada M, Budzisz E. Retinoids: active molecules influencing skin structure formation in cosmetic and dermatological treatments. Postepy Dermatol Alergol. 2019 Aug;36(4):392-397. doi: 10.5114/ada.2019.87443.
3. Baldwin, H., Webster, G., Stein Gold, L., Callender, V., Cook-Bolden, F. E., & Guenin, E. (2021). 50 Years of Topical Retinoids for Acne: Evolution of Treatment. American Journal of Clinical Dermatology, 22(3), 315–327. doi:10.1007/s40257-021-00594-8
4. Leyden J, Stein-Gold L, Weiss J. Why Topical Retinoids Are Mainstay of Therapy for Acne. Dermatol Ther (Heidelb). 2017 Sep;7(3):293-304. doi: 10.1007/s13555-017-0185-2.
5. Thielitz, A., & Gollnick, H. (2008). Topical Retinoids in Acne Vulgaris. American Journal of Clinical Dermatology, 9(6), 369–381.doi:10.2165/0128071-200809060-00003
6. Thielitz, A., Abdel-Naser, M. B., Fluhr, J. W., Zouboulis, C. C., & Gollnick, H. (2008). Topical retinoids in acne - an evidence-based overview. Journal Der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 6(12), 1023–1031. doi:10.1111/j.1610-0387.2008.06741.x
7. Khalil S, Bardawil T, Stephan C, Darwiche N, Abbas O, Kibbi AG, Nemer G, Kurban M. Retinoids: a journey from the molecular structures and mechanisms of action to clinical uses in dermatology and adverse effects. J Dermatolog Treat. 2017 Dec;28(8):684-696. doi: 10.1080/09546634.2017.1309349.
8. Motamedi M, Chehade A, Sanghera R, Grewal P. A Clinician's Guide to Topical Retinoids. J Cutan Med Surg. 2022 Jan-Feb;26(1):71-78. doi: 10.1177/12034754211035091.
